SYBYL

GALAHAD

Product information

分子の重ね合わせパターン探索は、3次元QSAR計算の前処理や、既知活性分子群の共通特徴の解析、データベース検索のQuery作成などで鍵を握っているプロセスです。適切な分子の重ね合わせパターンを使用しないと、これらの処理で有効な結果が得られない場合もあります。GALAHAD（Genetic ,Algorithm with Linear Assignment for HypermolecularAlignment of Datasets）は、近年開発された解析手法を組み合わせて構築された新しい分子の重ね合わせパターン探索のソフトウェアで、次のような特徴を持っています。

• 特定の分子を鋳型(Template)に指定せずに計算を進めることができます
• 入力分子の一部でファーマコフォアが欠落しているようなケースでも対応可能です。
• 内部エネルギー的に安定したコンフォメーションを優先的に出力するようなアルゴリズムになっていますが、エネルギー的に低いものだけでなく、「体積的な重なり」「ファーマコフォアの重なり」といった複数の評価指標で良好と思われるものを同時に出力できます
• 完成した重ね合わせモデルに他の分子を重ね合わせるなど、解析後の操作が簡単にできるようになっています

Features

GALAHADに同一のタンパク質/酵素に作用する複数の活性化合物を入力すると、次のようなステップで計算が行われます。

1. 各分子のコンフォメーション解析：内部エネルギーの低いコンフォメーションを予め計算し、入力した分子の取り得るコンフォメーションを探索しておきます
2. 複数の評価関数を利用しながら、Genetic Algorithmで重ね合わせパターンを探索します
   • Tupletsの技術であるmultiplets fingerprintを使用することで高速に評価を行います

     Tuplet Fingerprint構築のイメージ ファーマコフォアの種類と距離を記録するBit列を予め準備し、それに対応する要素が見つかった場合に0→1として分子の特徴を記録する

     • 分子の内部エネルギー評価・ファーマコフォアの重なりなどについて評価値を算出
       • Pareto ranking法で優先順位付けを実行、良好な重ね合わせパターンを優先的に残すように工夫されています
         

         Pareto Rankingの概念 複数の評価指標を考慮する手法：計算結果を各評価指標でプロットして良否を判定します（図中の赤い点が優先する計算結果に対応する） Alignment Criteria: Pharmacophores Steric overlap Strain energy

     • 環構造やchiral centersについては個別に評価を行います

3. 重ね合わせパターン探索後、実際の分子を重ね合わせることで「重ね合わせモデル」を出力し、最終的なスコアを計算

計算終了後、GALAHADの計算結果はMolecular Spreadsheet経由で閲覧することができるようになっています。また、専用のPMA Viewerを使って結果を比較検討できます。

	GALAHADの計算結果閲覧画面例 PMA Viewerで簡単に複数の計算結果を比較できます
	UNITY QUERY 作成画面例 Spreadsheetメニューから重ねあわせモデル→Query変換機能ができます。 Donor/Acceptor/Hydrophobicなどのファーマコフォアに加えて、Spacial Constraint(位置指定、座標範囲)、Partial Match Constraintといった条件が重ねあわせモデルから継承されます。