SYBYL

RACHEL

Product information

多数のタンパク質の立体構造が解き明かされるようになった今日、Vitrual Screeningが盛んに行なわれるようになっています。通常、Virtual Screeningでは、データベース中の大量の分子や、Virtual combinatorial liraryを作成し、その中から蛋白質の構造に相補的な性質を持つ『有望な』分子の発見に注意が注がれています。しかし、このようなプロセスで得たLead候補化合物を如何にしてOptimizeするかが重要なステップとなりつつあります。RACHELは、de novo DesignやDocking StudyにCombinatorial library Design、QSARの技術を取り入れた、新世代のde novo Designツールと言えるものです。

Features

RACHELは、X線結晶構造解析によるProtein-Ligand complexの3次元構造が入手できた場合に、そのLigandの分子構造をOptimizeして、より高活性の分子構造を導出することを目的として開発されたソフトウェアです。

RACHELを利用する場合、Ligand-Protein Complexの分子構造 もしくは Docking Studyにより得られた分子配置（およびその際に使用したProtein分子）を準備します。既知のLigand分子の一部の構造・配置を使ってScaffoldを定義し、このScaffoldにデータベースから取り出したフラグメントを追加して新規分子を構築します。（分子構築に利用するフラグメントデータベースは、RACHELに予め準備されているものを利用することも、 任意の化合物データから作成することも可能です。）

Rachelでの新規構造構築では、フラグメントの自動選択で新規分子を構築することが可能ですが、更に進んだ使い方をする場合には 予め『設計図』を作成しておき、その性質に従ってCombinatorialに構造を構築させることができます。（設計図は、Component Specification Languageと呼ばれる記述方法でRACHELに指示します）

Component Specification Languageを利用して置換位置の設計を行なう場合、上図のような『コンポーネント』の組み合わせで設計図を記述します。『コンポーネント』には任意の条件を関連付けることができます。たとえば、上記図中に記載したような条件をつけると、各コンポーネントに対応する部分の構築の際には、「設定した条件に合うフラグメント」をComponentDBから抽出して構築します。複数のコンポーネントを使って記述する、分岐部分を指定するといったことも可能です。
構築された分子はScoring Functionを用いて評価され、評価結果と共に保存されます。
構築したLigandは、QSAR手法で導き出したScoring Functionを用いて評価されます。デフォルトのQSAR式（Head R.D. et.al, J.Am.Chem.Soc.,118;3959-3969(1996)）を利用して評価することも、任意の活性既知のLigand-Protein Complexの構造から新規のQSAP式を構築して利用することもできます。（既知のLigand-Protein Complexが1組しかない場合でも、Target Functionと呼ばれる式を作成して使用することができます） 計算結果の分子はディスクに保存されますが、その際 Scoring Function で高活性が予想される構造が優先的に残されます。