SYBYL

Surflex-Dock

Product information

Surflex-Dockは、virtual high throughput screening(vHTS)を実現するために開発されたProtein-Ligandドッキング用のソフトウェアで、Prof. Ajay N.Jain(UCSF Cancer Center)によって開発されました。本ソフトウェアは、分子の類似性に基づいた検索エンジンと実験データ(Positive/Negative)に基づくスコアリング関数を備えており、計算精度の向上・計算速度の高速化を実現しました。

Features

概要

コンピュータ上にて、ライブラリやデータベースに格納されている化合物群をターゲットとなる蛋白質あるいは酵素に当てはめ、Hit化合物候補を探索する”vHTS”は、これまで「十分な計算精度がない」「多大な計算時間を要する」といった問題を抱えていました。また、いかにして「Random screeningよりも効率良く結果を導き出すか」もしばしば問題となります。このような点を解決できれば、探索研究期間の短縮やコスト削減などに大きく繋がっていきます。 Surflex-Dockは、上記問題を解決するため、新たに開発されたアルゴリズム※1を用いて計算を行うProtein-Ligandドッキング用ソフトウェアです。

アルゴリズム

Surflex-Dockでは、ActiveSite内にある各アミノ酸残基と相互作用する可能性のある位置に”Protomol”と呼ばれる仮想的な分子を配置し、それを元にLigand配置を探索するアルゴリズムを採用しています。スコアリング関数には、Protein側、Ligand側それぞれの相互作用している原子表面の距離を用いた非線形関数を用いており、Steric、Polar、EntropicおよびSolvationなどが評価されます。

タンパク質分子のActive SiteとSurflex-Dockで生成したProtomolの例

（PDB：1KIM）

ソフトウェアの特徴

• 簡単な計算前準備と設定
  ドッキング計算の準備操作がこれまでと比べて簡単になります。補酵素・金属・結晶水についても特別な事前操作は必要ありません．また、デフォルト設定の計算で高精度が期待でき、特定の系に合わせてパラメータを変更する場合でも少数のパラメータ変更で対応可能です。
• Protomolを利用したドッキング
  Surflex-Dockでは、Protomolと呼ばれる仮想的なLigand分子をActiveSite内に発生させて計算を実行します。このProtomolは、通常は自動生成して計算を実行しますが、手動で作成することも、自動作成されたものを編集して計算に利用することも可能です
• 精度の高いスコアリング関数
  既知のProtein-Ligand複合体の情報を用いてパラメータを作成したスコアリング関数を採用。さらに、Negative Dataを使ってFalse Positiveを減少させるようにパラメータが調整されています
• Flexible Ring
  リング部分のコンフォメーションについても取り扱いが可能です
• 並列計算に対応
  Multi Processor環境などでの並列実行に対応可能です

Thymidine Kinaseに対するVirtual Screening実行例（実際の活性化合物の計算結果を表示）

ベンチマーク

メーカーにおいて、実際に酵素阻害活性を持つ化合物10個を含む1000個のScreening Libraryからの化合物抽出テスト（ターゲット：Thymidine Kinase）を行ったところ、スコア上位5%の化合物中に8個の化合物が含まれる、といった結果が得られております。

参考文献

Surflex-Dockに関しましては、以下の文献に解説がございます。他にも多数の文献情報がございますので、御興味のある方は弊社宛お問い合わせください。

• Jain, A.N. "Surflex: Fully Automatic Flexible Molecular Docking Using a Molecular Similarity-Based Search Engine." J. Med. Chem., 2003, 46, 499-511.
• Pham, T.A.; Jain, A.J. "Parameter Estimation for Scoring Protein-Ligand Interactions Using Negative Training Data." J. Med. Chem., in press, (Published online as ASAP Article;http://www.pubs.acs.org/ )
  ※この文献をお読みになるには、米国化学会との論文購読契約が必要です。

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※1 United States Patent No.6,470,305; 20
Surflex-Dockは、SYBYL7.2.3と連携して動作します。
SGI IRIX6.5.26m もしくは RedHat Enterprise Linux 3または4(32bit環境)が必要です。
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