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Topomer Search

Product information

あるターゲットの活性化合物の構造（文献/特許化合物など）から、同一ターゲットに作用すると思われる骨格（Scaffold）の異なる化合物を化合物データベース内から探索・提案する、いわゆる“Lead Hopping”を行うためのモジュールです。

図 Topomer Searchの解析ワークフロー

Topomer Searchには、Tripos社内で開発され、受託研究で利用されてきた“ChemSpace”のコア部分を応用した新規テクノロジー・“Topomer”を搭載しております。このテクノロジーを利用して、解析対象化合物の構造から、類似性の高い化合物をデータベースから検索します。

Topomerテクノロジーとは

本テクノロジーの詳細は下図に示しておりますが、解析対象化合物及びデータベースの化合物に対し、分子のフラグメント化、フラグメントの三次元化とgeometryの調整、フラグメントの重ね合わせ、類似性算出という一連の解析を自動的に行い、化合物間の類似性を評価致します。
※フラグメントの三次元化には、Concord Standaloneモジュールが別途、必要です。

図 Topomerテクノロジー

これまでに、本テクノロジーの基盤となった”ChemSpace”を利用したLead Hopping解析の事例が報告されており、いくつかの系で実際に活性を有する化合物の抽出に成功しております1。また、一晩で100万化合物もの高速検索が可能である事も魅力の一つと言えます。

図 Topomerによる解析事例
(左：Query化合物と活性値、右：Topomerで見出したHit化合物と活性値)

Features

特徴

• 計算手順が定型化されており、簡単な操作で高度な機能を御利用いただけます。
• 非常に高速な計算が実行できます。
  • 毎分一万件程度・一日で数百万〜一千万件のスクリーニングが可能です。
• 以下の３つの機能を御利用いただけるようになっております。
  • Whole Molecule Search … 分子全体の形状の類似性を計算して、データベースからスクリーニングを行います。
  • R-Group Search … 検索クエリとして1つのAttachment pointを持つ『フラグメン』トを指定し、類似した特徴を持つ『フラグメント』をデータベースから検索します。
  • Scaffold Search … 検索クエリとして２つのAttachment Pointを持つ『Scaffold』を指定し、類似した構造特徴を持った新規Scaffold候補をデータベースから検索します
• Topomer CoMFAにより作成されたCoMFAモデルを利用し、R-Group Searchを行うことで、活性を向上させる可能性のある置換基をデータベースから検索し、 活性予測を行うことができます

※いずれの機能でも、データベース中の分子からのフラグメント抽出はすべて自動化されております

Topomer Searchでの計算結果表示例；
DiazepamをQueryとしてWhole Molecule Searchを実行して、データベースから類似した分子を抽出した場合

参考文献

• Cramer,R.D., Jilek,R.J., Guessregen,S., Clark,S.J., Wendt,B., Clark,R.D. 'Lead-Hopping'. Validation of topomer similarity as a superior predictor of similar biological activities. J.Med.Chem. 2004,47,6777-6791.
• Cramer,R.D. Leadhopping - and beyond. Expert Opin.Drug Discov, 2006,1,311-321.
• Cramer,R.D., Soltanshahi,F., Jilek,R.J., Campbell, B. (2006).Generating and searching 〜10E20 synthetically accessible structures.Abs ACS, 231st mtg: CINF 38.
• Jilek,R.J., Cramer,R.D. Topomers: A Validated protocol for their self-consistent generation. J. Chem. Inf. Comp. Sci. 2004,44,1221-1227.
• Cramer, R.D., Jilek, R.J., Andrews, K.M. dbtop: Topomer Similarity Searching of Conventional Databases. J. Mol. Graph. Modeling 2002,20,447-462.
• Andrews,K.M., Cramer,R.D. Toward general methods of targeted library design: topomer shape similarity searching with diverse structures as queries J.Med.Chem. 2000,43,1723-1740.
• Cramer,R.D., Poss,M.A., Hermsmeier,M.A., Caulfield,T.J., Kowala,M.C., Valentine, M.T. Prospective identification of biologically active structures by topomer shape similarity searching. J.Med.Chem. 1999,42,3919-3933.